Sci Transl Med：揭示肥胖具体基因FTO调控能量代谢新机制

心血管结核病相关遗传（FTO）是第一个被断定在心血管结核病之中发挥不可忽视功用的遗传，在闭环腰围和饲料摄取之外具备不可忽视功用，但具体的分子可选择性以及应该必需透过小分子可化合物中枢神经FTO活性来治疗心血管结核病相关的降解类结核病一直以来并不明确。之副所长北京遗传三组研究成果所杨运桂团队与北京生命科学研究成果所黄牛和张二荃团队合作开发断定，福他卡朋，作为FDA批复认证的一种帕金森的基本功能治疗类固醇，必需通过中枢神经FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去选择性酶活性管控能量降解。相关研究成果成果在4月底17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 专题该网站发表于Science Translational Medicine 新闻周刊。m6A修饰作为早先RNA上丰度最高的修饰类型，尤其投身于哺乳动物的发育不良、免疫、胚胎升级、饲料发挥功用以及降解和转移等生命过程。研究成果团队采用基于结构的虚拟筛选新方法断定了福他卡朋能直接结合FTO并中枢神经其m6A去选择性酶活性，而对另一m6A去选择性酶ALKBH5以及DNA选择性和三组抗原修饰的去选择性酶不会中枢神经功用。研究成果断定活体在服用福他卡朋后表现出腰围显着减小、血糖准确度有所提高以及饲料一个三组织产热明显增强等不同之处。随后通过转录三组量化断定糖异生这两项遗传G6PC在FTO敲低后解读显着调高。通过量化消化系统FTO必需性敲除的活体之中消化系统一个三组织的转录三组以及m6A的修饰谱数据后断定，在FTO必需敲除消化系统一个三组织之中FOXO1早先RNA上两个m6A修饰位点准确度下降，从而管控了G6PC解读。为了实质性研究成果活体消化系统之中FTO如何管控G6PC的解读，研究成果者通过腺病毒整合G6PC启动子电子显微镜素酶统计数据系统会来推论活体消化系统电子显微镜激光。消化系统必需性敲除FTO或FOXO1，以及喂食福他卡朋的活体都呈现G6PC回波西移动的不同之处。野生型FTO能回补G6PC电子显微镜回波而m6A去选择性这两项凋亡的FTO则不能成功回补，确认了FTO-FOXO1-G6PC通路在消化系统之中管控血糖发生变化的选择性。研究成果者还断定，福他卡朋激起活体腰椎白色饲料一个三组织（iWAT）产热缩减的分子可选择性也同样是由于FTO受到中枢神经后，FOXO1早先RNA上m6A准确度缩减激起FOXO1抗原解读调高所致。与消化系统一个三组织有所不同的是，在饲料一个三组织之中FOXO1对转录突变的中枢神经功用能上调产热这两项突变UCP1的解读。UCP1启动子的电子显微镜素酶统计数据遗传试验中确认，FTO敲低后m6A修饰准确度在FOXO1早先RNA上下降，激起了FOXO1抗原解读调高，从而上调了UCP1的解读。该研究成果实质性推断出了FTO在能量降解之外管控的分子可选择性，并且FTO的中枢神经剂福他卡朋的断定对心血管结核病病变的临床用药具备一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116