Sci Transl Med：揭示肥胖相关等位基因FTO调控能量代谢新机制

老年人相关蛋白质（FTO）是第一个被推测在老年人之前发挥重要作用的蛋白质，在调节体形和脂肪酸浓度方面具有重要作用，但完全一致的分子必要以及是否能够借助单糖化合物抑制FTO活性来治疗老年人相关的代谢类疾病长期以来以来并不清楚。之前国科学院杭州蛋白质组数据量化所杨运桂的团队与杭州肉体科学数据量化所黄牛和张二荃的团队合作关系推测，奎他卡朋，作为FDA同意认证的一种失智症的来进行治疗药物，能够通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性蛋白质表达能量代谢。相关数据量化成果在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为信使RNA上丰度高于的省略类型，广泛参与哺乳动物的愈合、免疫、活体更新、脂肪酸分裂以及生成和转回等肉体步骤。数据量化的团队转用基于在结构上的虚拟筛选工具推测了奎他卡朋能如此一来结合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和组复合物省略的去甲基化酶没有抑制作用。数据量化推测活体在服用奎他卡朋后观感出体形祚着减少、血压高水平明祚降低以及脂肪酸组织产热明祚增强等特质。随后通过核糖体组量化推测分解代谢最重要蛋白质G6PC在FTO敲低后表达祚着下调。通过量化肝细胞FTO条件性敲除的活体之前肝细胞组织的核糖体组以及m6A的省略谱数据后推测，在FTO条件敲除肝细胞组织之前FOXO1信使RNA上两个m6A省略位点高水平消退，从而蛋白质表达了G6PC表达。为了进一步数据量化活体肝细胞之前FTO如何蛋白质表达G6PC的表达，数据量化者通过腺病毒整合G6PC内含子萤光素酶报告系统会来观察活体肝细胞萤光成像。肝细胞条件性敲除FTO或FOXO1，以及哺奎他卡朋的活体都呈现出G6PC信号减弱的特质。野生型FTO能回补G6PC萤光信号而m6A去甲基化最重要突变的FTO则不能顺利回补，证明了FTO-FOXO1-G6PC通路在肝细胞之前蛋白质表达血压变异的必要。数据量化者还推测，奎他卡朋引起活体腹股沟白色脂肪酸组织（iWAT）产热增加的分子必要也都只是由于FTO受到抑制后，FOXO1信使RNA上m6A高水平增加引起FOXO1复合物表达下调归因于。与肝细胞组织不同的是，在脂肪酸组织之前FOXO1对核糖体表征的抑制作用能上调产热最重要表征UCP1的表达。UCP1内含子的萤光素酶报告蛋白质实验证明，FTO敲低后m6A省略高水平在FOXO1信使RNA上消退，引起了FOXO1复合物表达下调，从而上调了UCP1的表达。该数据量化进一步揭示了FTO在能量代谢方面蛋白质表达的分子必要，并且FTO的抑制剂奎他卡朋的推测对老年人患者的临床本品具有一定指导意义。独有出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116