最最初研究对肥厚型心肌病理解实现最初飞跃

2021-10-26 04:56:49 来源:
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肥厚型脑部病 (HCM) 是所有帕金森氏症脑出血中所最常见的一种,是避免心源性猝死的主要原因。它的特点是脑部持续性增厚,随着时间的推移才会避免脑部功能障碍,并最终避免心肌梗死。

一篇发表在美国国家科学院院刊( PNAS ) 上研究成果描述了一项复杂的长期学术研究结果,这项学术研究使人们对基因序列性状如何在线粒体水准上发挥作用避免HCM有了新的认识,并为如何持续性它提供了新的视角。

在这项研究成果中所,作者阐释说,在此之前已经推测了一千多个避免HCM的基因序列性状。其中所大多数发挥作用于UTF-肌节酶的基因序列中所,肌节酶是是督导消除和通气外周和放松的脑部结构块。大约三分之一的性状位于 β 脑部肌球酶,这是驱动脑部线粒人体内周的主要酶质。大约三分之一的性状位于β脑部素,即驱动脑部线粒人体内周的主要酶质。脑部以及我们身体中所的每一块肌肉的外周是由爱国运动酶肌球酶沿着线粒体底物末端 "行走 "的步骤消除的,这一步骤被被称作直下循环系统。在此步骤中所,ATP 形式的热力转化成为机械能,最终避免脑部外周。

在外周以前,交错在一起的双股肌球酶底物的一条股的背部紧贴着线粒体底物。当被被称作生物系统的“热量货币”的ATP底物与肌球酶背部结合时,肌肉外周开始。肌球酶背和下端的ATP随后与线粒体分开,启动时ATP的水解,从而转化成为ADP和一个磷酸底物。这一步骤转化成热量,将肌球酶“锁定”为高能正常,并变动肌球酶的椭圆形,使其事先沿着线粒体爬行。此时,磷酸盐从肌球酶中所转化成来,使肌球酶推动线粒体并释放磷酸盐,这避免肌球酶走到下一条线粒体末端上并外周肌肉。所有这些,涉及数百万背肌球酶在线粒体上行走的步骤,需要几微秒才能未完成,需以合适的反应速度暴发,以保持脑部健康。

由于HCM经常出过去有β脑部酶性状的病人手上,因此有人假设HCM性状才会避免一连串的重大事件,最终观感为对脑部本身的损害。这项学术研究对这一观点完成了验证试,着重置放单个性状 P710R 上,它很大地减少了人体内爱国运动反应速度——肌球酶马达在线粒体上行走的反应速度,而其他MYH7性状则避免了爱国运动反应速度的减少。

该项最终目标首要学术研究问题是了解与病人脑出血相关的性状如何在线粒体水准上变动脑部功能。

该团队用到 CRISPR 系统设计通过将 P710R 性状填充其中所来撰稿人类文明诱导的多能干线粒体肝线粒体(督导脑部外周的线粒体)。这种纯粹的、无性状的线粒体系提供了一个完美的基准,可以与线粒体完成比较,非常粗略地看不到P710R性状的影响。例如,学术研究团队过去正在的测试相同遗传着重下与脑出血相关的不同性状的影响。

学术研究医护人员指出,可以有 10 个人在这种酶质中所具有相同的基因序列性状,他们可能具有不同程度的临床意义,因为他们基因序列组的一分为二是不同的;这就是使我们成为个体的原因。这些可帮助我们天气预报基因序列性状的结果是什么。通过比较不同性状的影响,可以开始梳理这些变异如何避免 HCM。它使我们能够仔细判读线粒体如何以及为什么适应以这种方式性状,并获取数据并将其与脑部顶的厚度和南岸暴发的所有其他好事连系上来。

这项学术研究始于近 15 年前,过去,CRISPR系统设计使学术研究医护人员能够设计出表达与脑部疾病有关的特定性状的线粒体,然后评估底物和功能变异,以确定已在HCM病人手上推测的个别性状的线粒体影响。这些学术研究将从组态上了解个别性状在底物水准上如何转化成为病人的HCM。

在该项目中所,一旦应运而生性状,学术研究团队对线粒体完成检测,用到出力显微镜,这种检测可以同时判读跳动的线粒体和它消除的力。他们用到光阱在底物水准上对相同的性状酶质完成了之外的学术研究,在该陷阱中所,当肌球酶背沿着肌球酶行走时,强加光压以粗略依靠夹在项链之间的肌球酶 "哑铃 "的方位和军事力量,从而粗略测量肌球酶的的动力循环系统。该测定说明了,P710R性状减少了肌球酶爱国运动的步长和肌球酶与线粒体分开的速率。

这些判读结果随后与肌球酶马达如何在线粒体中所化学键以消除力的计算模型完成了比较。结果得出结论了被被称作肌球酶的 ";也级放松正常 "的通气的关键性。正如学术研究医护人员阐释的那样,肌球酶背耗费大量时间处于;也松弛正常,指的是它与线粒体解离的正常下。任何变动肌球酶马达与线粒体结合的时间或高强度的性状或类固醇都才会变动线粒体力消除和变动驱动重塑和生长或肥大的南岸信号重大事件。

机器学习预测 P710R 诱导的 SRX/DRX 类比调制对于过度外周至关重要。

本学术研究中所推测P710R性状才会破坏;也放松正常。结果,在运载性状的线粒体中所,更多的肌球酶背与线粒体结合,这阐释了在这些线粒体中所判读到的军事力量减少。

学术研究团队指出,在如此广为的协调发展协力中所跨这些实验室和这些技能工作,并看不到底物粗略测量和计算,以及线粒体则有的粗略测量,使其能够完成基因序列工程和剖析单个性状,反之亦然的测试特定性状如何应运而生避免 HCM 的变异,随后可以开始开发模型并确定下一代类固醇医学上。我们不只是识别病症,而是可以学术研究功能障碍的基础组态,然后在它变回疾病以前在线粒体水准上解决这些问题。

摘要:

Alison Schroer Vander Roest, Chao Liu, Makenna M. Morck, Kristina Bezold Kooiker, Gwanghyun Jung, Dan Song, Aminah Dawood, Arn Jhingran, Gaspard Pardon, Sara Ranarvaziri, Giovanni Fajardo, Mingming Zhao, Kenneth S. Campbell, Beth L. Pruitt, James A. Spudich, Kathleen M. Ruppel, Daniel Bernstein.Hypertrophic cardiomyopathy β-cardiac myosin mutation (P710R) leads to hypercontractility by disrupting super relaxed state.Proceedings of the National Academy of Sciences Jun 2021, 118 (24) e2025030118; DOI: 10.1073/pnas.2025030118

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